December 29, 2012

• Twins & Genetic testing

  [邊爐夜話之樓市狂潮]

  1. 狂想曲

  甲﹕「你想淥咩野丸﹖我幫你落。」
  乙﹕「我要綠悠雅苑。」

  2. 真人真事

  OL甲﹕「你去唔去抽綠悠雅苑﹖」
  OL乙﹕「抽﹗但係其實佢o係邊度架﹖」
  OL甲﹕「我都唔知。」

  (方按﹕我原本仲以為抽骨灰位先會係咁……)

  ---------------------------(我是突插爛GAG的分隔線)---------------------------

  [基因檢定和雙胞胎]

  前幾天有一篇新聞，稱有一對孿生兄弟，弟弟的女友喝酒後錯跟哥哥發生關係，然後生了個孩子，連基因檢測都分不到是哥哥還是弟弟的。

  有網友問怎麼會測不到，似乎新聞中的解釋不夠清楚。在下於是解釋了檢測的原理和可能的解決方法。既然有網友這樣問，即是說這點遺傳學知識還不是公眾常識，似乎值得在這裡詳細一點解說一下。

  A. 簡單人類遺傳學

  首先我們要對遺傳學有一點基本認識。

  基因即遺傳訊息，是細胞活動的指令(簡單點理解，例如「深色頭髮」或「淺色頭髮」、「黑色虹膜」或「啡色虹膜」之類)，這些指令是靠DNA上的鹼基記錄的(這些化學/技術名詞不明白沒所謂，可以跳過，不想深究的話聽過就好)。總之情況就像我們用紙寫下字，用光碟記錄影像一樣，DNA只是載體。
  而人體細胞的DNA都是收錄在細胞核裡面，並分為長短不一的染色體(因為可染色，故名)，就理解為一套「百科全書」分成若干冊好了。

  人體每個細胞(生殖細胞除外，下文述)都有23對染色體(其中一對就是性染色體，即X和Y)，這23對染色體在同一個人的每個細胞中都是相同的(除非基因發生了突變，就像紙本筆記被塗改過了)。

  (維基﹕DNA分子長鏈繞起來成為染色體)

  細胞－－＞細胞核－－＞染色體－－＞DNA

  　　　　　　　　　　(基因1)　　　　　　　　　(基因2)　　　　　……
  DNA﹕——————————————————————————————————

  (但要留意，DNA並不全都是基因序列，有很多序列並不是基因編碼，見後文。你就當一本雜誌般，很多頁面都不是內容而是垃圾廣告之類……)

  為何要強調「對」呢﹖因為這是核心概念。

  較複雜的動物，一生中大部分時間都是所謂「雙倍體」(2n)，即是說所有的染色體都有一對。
  (由於我們要講解的是人類基因檢測，所以植物那類可能有多倍體的，或者細菌之類的簡單生物就不討論了。)
  連帶的，染色體上所帶的基因也各有一對(技術上叫「對偶基因 / 等位基因 / alleles」)。這個情況，可想像為你不只有一副撲克牌，而是兩副。於是同樣是「紅心 K」，也有兩個版本，花紋可能一樣或不一樣。

  為何要有兩套呢﹖
  一則，兩套基因，分別是來自父親和母親的，所以我們才會同時有父母的部分特徵。(一對基因如何決定表現哪一個﹖又是另一技術問題，在此不贅。)
  二則，基因突變雖然不常發，亦不少見。多一套備用令細胞可以靠另一邊沒問題的基因維持正常工作，不至於一出現突變就掛掉。

  那麼，既然父母都一樣是「雙倍體」(2n)，為何結合後我們不會變四倍體(4n)呢﹖
  在生殖過程中，細胞分裂的過程跟一般細胞分裂(稱有絲分裂)不同，是一套叫「減數分裂」的程序。
  過程如何又是技術細節，反正大家不用是去考試所以不用深究。總之減數分裂的結果就是一個生殖母細胞，變成四個生殖細胞，而每個細胞都只有一套染色體(即單倍體 n=23條)。

  (精子跟卵子的情況有點不同，男人的減數分裂中四個子細胞都可成為精子，而女人則只會形成一粒卵子，其餘的子細胞則退化為極體 polar body。這分別聽過就好，我們只是討論檢測，所以也是不需深究。)

  「減數分裂」的重要性，不單是形成單倍體的精卵子，兩者結合後又出現雙倍體的後代，而是在於分裂途中會「洗牌」。
  就像撲克牌，父或母的兩套染色體上的基因，在分裂途中會「洗牌」調換位置(通常是同一對染色體上的基因互換位置)。因為每次減數分裂中發生「調換」的位置都不同，於是每粒精子卵子分到的基因組合都可能不同。也讓你不會真的完全跟父或母一模一樣，而是有變化分別。這樣令後代比較能適應多變化的環境。
  (情況就像兩副撲克牌之間，不是亂洗而是隨意選若干張對換，所以正常情況下洗完後大家還是擁有相同的卡牌組合，只是花紋可能調亂了。例如第一副牌的「梅花Q」和「紅磚2」被換成第二副的版本。於是你拿到的兩副牌，花紋就會跟父親或母親原來那兩副都不同了。)

  (留意﹕前面用「百科全書」比喻全套染色體，這裡「撲克牌」是比喻基因，別混淆了。)

  B. 雙胞胎

  那麼雙胞胎又如何呢﹖

  現在我們已說明了，精卵結合後子女拿到來自父母的各一套染色體(經過洗牌)，並長成一個人。
  簡單而言(特殊情況也是不理了)，雙胞胎就是兩種﹕同卵或異卵。

  異卵雙胞胎，即是母親同時(或在較短時間內一先一後)排出了兩粒卵子，而在相近時間受精並成功著床發育成胎兒。由於受精卵的基因組合不同，所以他們的性別和外貌都可以不同，在下有對表侄女就是這樣的例子(她們是性別相同但外表大不同)。
  (在比較「香艷」的情節中，如果一個女人短時間內跟不同男人性交的話，出現的異卵雙胞胎甚至可以分別來自兩個爸爸。當然如果女人只有一個性伴侶的話，自然就都是同一個爸爸了。)

  同卵雙胞胎，是母親只排出一粒卵子並受精，而這粒卵子在正常發育過程的早期，還是一團未分化的細胞時，就不知為何分成了兩團並各自發育成人。因為來自同一粒受精卵，基因組合一樣，所以同卵雙胞胎的外貌通常極度相近，令人混淆。在下的中學同學「鑽主席」兄弟就是例子，要跟他們熟絡了，才會注意到樣貌上的微妙分別。
  (在比較「不幸」的情節中，這團細胞雖然分割了但又不完全，它們分化的時候就會有部分部位黏在一起發展，於是就變成了連體嬰。)

  為何新聞說無法分辨呢﹖就是因為那對是同卵雙胞胎，基因組合都是一樣的。

  C. 基因檢測 / short tandem repeats

  那麼實際上化驗所是怎樣做檢測的呢﹖

  當然，事實上就算是同卵雙胞胎，分裂發育後也可能會累積到不同的「突變」，所以理論上如果我們比較兩兄弟的整個「基因組」(術語，即全套DNA指令序列)和嬰兒的，是有可能靠個別突變分辨出來自兄或弟的。
  (注意﹕是「可能」，不是一定。)

  問題是，雖然科技發達下，全基因組排序已經變得比十多二十年前又便宜又快，但對於日常檢測仍然是「太貴」。而且要比較全部序列也很花時間和資源，所以一般檢測是不會這樣做的。

  在一般的檢測中，我們只需要用一個小刷子在口腔中採集一些細胞樣本，然後把裡面的染色體抽出來，再比較一些叫「短串聯重覆序列 / short tandem repeats (STR)」的部位就可以了。

  (口腔刷子。圖來自政府化驗所)

  問題來了，甚麼是STR﹖

  DNA裡面的鹼基字母有四種(A/C/G/T)，組成了基因的語言。可是染色體上有些部位，卻是一些短序列重複多次(如「ACTACTACTACTACT」就重複了五次)，看倌想像成歌詞中有些短句不停重複就好。(尖尖尖﹖)

  這些重複有何意義﹖有些可能有意義(例如跟亨廷頓症有關)，有些可能沒意義，純粹是一些像病毒般能自我複製和遷移的基因插入了人類基因組的遺跡而已。(就像九龍皇帝曾灶財的墨跡﹖)

  (這裡說「意義」很有趣，因為分子生物學裡有所謂「sense」，不過也是細節不贅。)

  在每一個人的基因組中，都有很多組這類叫STR的序列。而每一組STR的重複次數，每個人都可以不同，情況就像大家有不同「血型」一樣。
  只要做廣泛調查，我們就可以知道人口中一套STR有多少種不同的「型」，而每一種「型」又有多少人。

  如果只比較同一套STR，兩人有同一個「型」當然不出奇(就像兩人有相同血型一樣，所以早年只能比較血型的時候，只能說「不同血型排除了某人的嫌疑」而不能說「相同血型證實某人是爸爸/兇手」)。但如果比較很多套STR，全部都相同的話機會就非常小(讀過中學概率的看倌知道這是乘數，每一個可能性相乘會越乘越小)。
  所以在下回覆說，如果檢驗樣本中多套STR的長度，都跟你的一樣，那麼就可能合理相信那份樣本是來自你的。

  
  (利用凝膠電泳，可以把不同長度的STR序列分開，於是就可以比較不同樣本之間有多少STR是相同長度的。圖來自維基)

  在香港政府化驗所的親子檢定中，會比較15套STR。英美的法證檢測就分別比較10和13套STR。

  而雙胞胎中這些STR相同的機會，自然是高到無法用來分辨誰是誰。

  D. Epigenetics﹖

  可是，在下又聲稱雙胞胎的基因外修飾(epigenetics)可能不同，或可分辨。這是甚麼意思﹖

  遺傳學(genetics)是指生物特徵(術語叫性狀)的遺傳和變異，一般而言都是指DNA上的生物指令變成蛋白質產物(這叫central dogma，我常笑說中央教條)，進而影響生物外貌和行為的過程。
  可是，正如我們知道，一些生物特徵往往不只是由基因控制，環境影響也很重要。環境影響基因表現的方式有很多，其中一種竟然是透過修飾基因，而且這種修飾本身往往也可遺傳的。

  甚麼是基因的外修飾呢﹖

  既然一個人的每個細胞都有同一套基因，雖然有齊所有指令，但明顯不是每個細胞都用得著(例如白血球就用不著分泌胰島素的基因)。所以每個細胞裡的基因，並不是全部都要用。
  為了讓細胞知道哪些基因要用、哪些不用，細胞自己會在不同的基因上加修飾，具體而言就是在那條DNA外面加上其他分子(如甲基)。

  
  (剛才那幅維基圖，顯示了其中兩種修飾方式﹕甲基化和組蛋白修飾)

  簡單地理解就像同一副撲克牌，白血球手上的「葵扇A」可能貼了張「這張牌收起不用」的便條，但胰島細胞手上的「葵扇A」卻有張「這張牌每局要用三次」的便條。於是雖然牌是同一副，玩起來卻不同了。
  這樣的外修飾，並不影響DNA上的指令內容，只影響了「揭牌」的機會進而影響牌局。

  外修飾可以被環境改變。例如有研究指孕婦多吃垃圾食物，會令嬰兒日後容易癡肥，就是因為胎兒時期的基因外修飾被「垃圾食物充沛」的訊號改變了，令基因表現成容易累積脂肪的模式。
  這些外修飾甚至可能一代傳一代(因為女人的卵子往往是胎兒時期已開始製造，所以外祖母可以影響媽媽的卵子，進而影響到外孫女都可以)，當然亦可能因為當事人的生活遭遇而改變。

  我們可以想想，雖然同卵雙胞胎的樣貌「幾乎一樣」，但還是有微妙的分別，那丁點兒的差異就是來自環境影響。環境影響亦可能導致基因外修飾略有差異。
  所以，如果檢查兩兄弟的基因外修飾，可能會找出差異，從而查出嬰兒是誰經手的。

  不過問題是我不知道這一點應該如果檢驗。方法是有的，但可能並未有法證上所需的程序，亦可能未有人研究過如何利用這一點資料去做親子鑑定。(有一篇英文文章討論到運用epigenetics的法律考慮。)

  • 4:42 am
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